崩壊剤
崩壊剤は崩壊を促進する添加剤です。崩壊とは、液体媒体と接触すると錠剤が小さな破片に砕けることです。崩壊剤と超崩壊性賦形剤は、医薬品業界で有効成分 (API) の溶解とバイオアベイラビリティを高めるために使用されている重要な成分です。これらの賦形剤は錠剤やカプセルの崩壊と急速な分解を促進し、最終的に体内での吸収率を高めます。
崩壊剤の利点
毛細管現象
このタイプの崩壊剤は、錠剤内の圧縮錠剤の細孔構造を維持し、濡れやすい毛細管を形成し、水性媒体中でより低い界面張力を示すことができます。錠剤を水に入れると、毛細管を通じて水が錠剤の内部に素早く入り込み、錠剤全体が濡れて崩壊します。デンプンとその誘導体、セルロース誘導体はすべてこのタイプの崩壊剤に属します。
このタイプの崩壊剤は、通常、内部と外部の両方に添加されます。外部添加法は、錠剤が粒子に急速に崩壊するのに役立ち、内部添加法は、粒子のより細かい分散に役立ち、薬剤の硬度を向上させることができます。
膨張効果
毛細管現象に加え、一部の崩壊剤自体が水で膨張して錠剤を崩壊させることもあります。例えば、デンプン誘導体であるカルボキシメチルデンプンナトリウムは冷水で膨張し、その顆粒の膨張効果は非常に大きく、錠剤を急速に崩壊させます。
ガス生産
ガスを発生する崩壊剤は、主に発泡錠、泡錠など、速やかに崩壊または溶解する必要がある錠剤に使用されます。発泡性崩壊剤には、クエン酸または酒石酸に炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムを加えたものが一般的に使用されます。水と接触すると二酸化炭素ガスが発生し、ガス膨張の助けを借りて錠剤が崩壊します。
酵素加水分解
一部の酵素は錠剤中の特定の賦形剤に影響を及ぼします。同じ錠剤に配合すると、水と接触するとすぐに崩壊します。たとえば、デンプンスラリーを結合剤として使用する場合、乾燥顆粒にアミラーゼを添加することができ、この方法で配合された圧縮錠剤は水と接触するとすぐに崩壊します。一般的に使用される接着剤とそれに対応する酵素は、デンプンとアミラーゼ、セルロースとセルロース、ガムとヘミセルロース、ゼラチンとプロテアーゼ、スクロースとインベルターゼ、アルギン酸塩とカラギナーゼなどです。
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崩壊剤および超崩壊剤として使用される賦形剤
製薬業界では、崩壊剤や超崩壊剤として次のような賦形剤が使用されています。
デンプン
これは業界で最も一般的に使用されている崩壊剤です。これには、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプン 1500 などの加工デンプンが含まれます。
セルロース系賦形剤
これらには、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれます。
天然ガム
これらには、グアーガム、キサンタンガム、ローカストビーンガムが含まれます。
イオン交換樹脂
これらには、ポラクリリンカリウムとアンバーライト IRP69 が含まれます。
ケイ酸カルシウム
これらには、リン酸二カルシウムとリン酸三カルシウムが含まれます。
その他
これらには、アルギン酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、キトサンが含まれます。
崩壊剤と超崩壊剤の化学構造は、使用される賦形剤によって大きく異なります。たとえば、デンプンは、アルファ 1-4 グリコシド結合によって結合したグルコース分子で構成された多糖類です。改質デンプンは、機能性を向上させるために化学的に改質されています。たとえば、デンプングリコール酸ナトリウムは、デンプンの架橋カルボキシメチルエーテルナトリウムであり、デンプン 1500 は硫酸ナトリウムで改質されたプレゼラチン化トウモロコシデンプンです。
セルロースベースの賦形剤も多糖類ですが、ベータ 1-4 グリコシド結合によって結合したグルコース分子で構成されています。たとえば、微結晶セルロースは、機械的に処理されて小さな結晶粒子を生成する、部分的に脱重合されたセルロースです。一方、クロスカルメロースナトリウムは、架橋されたカルボキシメチルセルロースナトリウムです。
グアーガム、キサンタンガム、ローカストビーンガムなどの天然ガムは、植物から得られる多糖類です。これらは、グリコシド結合によって互いに結合した糖分子の長い鎖です。これらのガムは水分を吸収して膨張する性質があり、錠剤やカプセルの崩壊を促します。
ポラクリリンカリウムやアンバーライト IRP69 などのイオン交換樹脂は、イオンを交換できる官能基を含む合成ポリマーです。水分を吸収して膨張することで、錠剤やカプセルの構造が崩れ、急速に崩壊します。
リン酸二カルシウムやリン酸三カルシウムなどのケイ酸カルシウムは、製薬業界で賦形剤として一般的に使用されている無機化合物です。水分を吸収して膨張する性質があり、崩壊を促進します。
アルギン酸ナトリウムは褐藻類から得られる天然多糖類で、ナトリウムイオンで変性されています。架橋ポリビニルピロリドンは、機能性を高めるために架橋された合成ポリマーであり、キトサンはキチンから得られる天然ポリマーです。
崩壊剤および超崩壊剤賦形剤は、医薬品業界で API の溶解性とバイオアベイラビリティを高めるために使用されている必須成分です。崩壊剤および超崩壊剤として使用される賦形剤には、デンプン、セルロースベースの賦形剤、天然ガム、イオン交換樹脂、ケイ酸カルシウムなど、さまざまなものがあります。これらの賦形剤は化学構造と作用機序が異なりますが、いずれも錠剤やカプセルの急速な崩壊を促進する働きをします。医薬品処方における崩壊剤および超崩壊剤の使用は、薬物の有効性を向上させ、患者の安全を確保する上で重要な要素です。
材料
多孔質第三リン酸カルシウム（TCP 500）およびDCグレード無水第二リン酸カルシウム（DCPA 150）、DCグレード微結晶セルロース（MCC 200）、ステアリン酸マグネシウム（Mg-St）、アフェイン（Caff）、粗結晶サッカロース（Sacc）、ジェランガム、ジャガイモ繊維ならびにD50が70μmのセルロース粉末（CP_2）、D50が30μmのセルロース微粉末（CP_1）、天然ジャガイモデンプン、アルファ化コーンスターチ。
粉末特性評価
ガラス焼結底を備えたガラス容器を含むセットアップを使用して、材料の粒度分布（ここには示されていません）、吸水速度（WUS）、吸水量（WU）、および膨潤容量（SC）に関して特性評価が行われました。
装置は、ガラス焼結体が均一に湿るまで水を注入して準備しました。平均質量 5.0 g の粉末サンプルを容器内のガラス焼結体の上に挿入し、その後、わずかに手動で水平にし、圧縮して、均一な粉末層を得ました。給水への接続を開き、同時にデータ記録を開始しました。30 分間の実行時間後、湿潤して膨張した粉末層の高さと、湿潤していない粉末層の高さを測定しました。膨張容量は、実際に湿潤した乾燥粉末の体積と膨張した湿潤粉末の体積から計算されました。
錠剤の処方と錠剤の試験
錠剤混合物は、成分を Turbula ブレンダーで 5 分間 (Mg-St なし) 混合し、Mg-St を追加した後さらに 3 分間混合して調製しました。混合物は、平面 11.28-mm パンチを使用して RoTab T ロータリープレスで圧縮されました。F1 の場合、主な圧縮力 (MCF) は 18.5 kN でした。錠剤は、P5 錠剤試験システム (Charles Ischi AG) で破壊力、寸法、質量について試験されました。崩壊は、エンドポイント決定機能が統合された装置 DISI-EVO (CHARLES ISCHI AG - OSD Testing Technology) を使用して測定されました。
新しい崩壊剤混合物の吸水能力と膨潤能力は、セルロースとデンプン材料のそれよりも大幅に高くなっています。それとは対照的に、セルロース粉末の吸水速度はデンプンや新しい DIS 混合物よりもはるかに速いです。セルロース粒子が小さいほど、吸水速度が速くなることがわかります。
崩壊試験に用いられる崩壊剤
崩壊剤とは、錠剤が消化管内で速やかに小さな粒子に崩壊することを促進する賦形剤のことです。錠剤は薬剤を大きな圧力で圧縮するため、多孔性が小さく、結合力が非常に強いです。圧縮された錠剤は水に溶けやすい薬剤であっても、溶解または崩壊するまでにはある程度の時間がかかります。錠剤の崩壊は、一般的に薬剤溶解の第一歩です。錠剤が速やかに薬効を発揮するためには、緩やかな薬剤放出が求められるバッカル錠、舌下錠、インプラント錠、持続性錠などを除き、一般的に崩壊剤の添加が必要です。
1. 膨潤粘土および水不溶性無機物質を含む粒状組成物を乾式造粒法によって形成することを含む、成形体の形態の組成物に使用するのに適した崩壊剤の製造方法。
２．成型体の形態の組成物に使用するのに適した崩壊剤の製造方法であって、乾式造粒法により、膨潤粘土、水不溶性無機物、および水膨潤性剤を含む粒状組成物を形成することを含み、無水状態では、前記膨潤粘土、前記水不溶性物質、および前記水膨潤性剤の合計重量の２０％以下を構成する、崩壊剤の製造方法。
３．請求項１または２に記載の方法であって、乾式造粒工程が、ミキサー内で粒状組成物の成分を混合し、続いてそのようにして生成された混合物をローラー圧縮することを含むことを特徴とする方法。
4. ローラー圧縮時のローラー圧力は8～25MPaの範囲にあること。
5. 顆粒は500～3000μmの範囲の大きさにふるい分けられる。
6. 成形体の形態の組成物の崩壊剤としての使用に適した組成物であって、前記組成物は、膨潤粘土、水不溶性無機物および水膨潤性剤を含む顆粒の形態であり、無水状態では、前記膨潤粘土、前記水不溶性無機物および前記水膨潤性剤の合計重量の20パーセント以下を構成する。
７．請求項６に記載の組成物であって、水膨潤性剤が、膨潤粘土、水不溶性無機物および水膨潤性剤の合計重量の７．５％以下の量で存在することを特徴とする組成物。
８．請求項６または７に記載の組成物であって、水膨潤性剤が、前記膨潤粘土、前記水不溶性物質および前記水膨潤性剤の合計重量の少なくとも１％を占める量で存在することを特徴とする組成物。
９．請求項６〜８のいずれか一項に記載の組成物であって、膨潤性粘土がスメクタイト粘土であることを特徴とする組成物。
１０．請求項９に記載の組成物であって、スメクタイト粘土がベントナイト粘土であることを特徴とする組成物。
１１．請求項６〜１０のいずれか一項に記載の組成物であって、水不溶性無機物質がシリカ、重量で少なくとも７０％のシリカを含む物質、またはアルミノケイ酸塩であることを特徴とする組成物。
１２．請求項１１に記載の組成物であって、水不溶性無機物質が、実験式を有するゼオライトである結晶性アルミノケイ酸塩であることを特徴とする組成物。
Mz/nO ■ Al203 • xSiO2 • yH20 ここで、Mはn価の金属陽イオンを表し、xはシリカ原子とアルミニウム原子の比を示し、yは水分子とアルミニウム原子の比を示します。
１３．請求項１２に記載の組成物であって、前記ゼオライトがゼオライトＰ、ゼオライトＡまたはゼオライトＸであることを特徴とする組成物。
１４．請求項１２または１３に記載の組成物であって、ゼオライトが、Ｍがアルカリ金属であり、ｘの値が１．８〜２．６６の範囲にあるゼオライトＰであることを特徴とする組成物。
１５．請求項１２、１３または１４に記載の組成物であって、ゼオライトが、ゼオライトの重量の９〜１２％の範囲の水分含有量を有するゼオライトＰであることを特徴とする組成物。
16. 請求項６〜１５のいずれか一項に記載の組成物であって、粒状崩壊剤中の膨潤性粘土と結晶性アルミノケイ酸塩の相対量が、粘土：アルミノケイ酸塩の重量比で９：１〜１：９であることを特徴とする組成物。
17. 請求項６から１６のいずれか一項に記載の組成物であって、膨潤性粘土が粒状崩壊剤中に重量比で２０％から５０％未満の範囲で存在し、水不溶性物質が粒状崩壊剤中に重量比で３５％から７０％の範囲で存在することを特徴とする組成物。
１８．請求項６〜１７のいずれか一項に記載の組成物であって、水膨潤剤の平均一次粒子径が６００μｍまでであることを特徴とする組成物。
１９．請求項６〜１８のいずれか一項に記載の組成物であって、水膨潤剤が少なくとも５ｃｍ３／ｇの水膨潤容量を有することを特徴とする組成物。
20. 請求項６〜１９のいずれか一項に記載の組成物であって、水膨潤剤が天然セルロース、架橋セルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、プレゼラチン化デンプン、架橋デンプン、または架橋ポリビニルピロリドンであることを特徴とする組成物。
分子レベルから粒子レベルまでの選択された超崩壊剤による水分吸収の研究
3 種類のスーパー崩壊剤、すなわちデンプングリコール酸ナトリウム (SSG)、クロスカルメロースナトリウム (cCMC-Na)、およびクロスポビドン (cPVP) のマトリックスを通る水の拡散を、減衰全反射 (ATR)-FTIR 分光法および分子動力学シミュレーションを使用して分子レベルで研究し、その結果を、動的水分吸着研究および光学顕微鏡法における並列指数関数的速度論 (PEK) モデリングを使用して粒子レベルで行われた水分吸収研究と相関させました。ATR-FTIR 研究では、水は単一の高速作用プロセスによって cPVP 内で拡散するのに対し、SSG および cCMC-Na では低速プロセスと高速プロセスが同時に作用することが示されました。すべてのスーパー崩壊剤の水分吸収速度に関する同じパターンが、PEK モデリングによって粒子レベルでも確認されました。 さらに、分子動力学シミュレーションにより、水-SSG と水-cCMC-Na の間に形成される水素結合パターンが解明されました。このパターンは、主にカルボキシル酸素原子を介して、また二次的にヒドロキシル基を介して形成されますが、cPVP はカルボニル酸素を介してのみ水素結合を形成します。最後に、cPVP 鎖は水和中に大きな柔軟性を示しましたが、cCMC-Na 鎖と SSG 鎖はある程度その立体配座を保持し、光学顕微鏡による水和研究で粒子レベルでも観察された大規模な膨張を説明しています。